• Che cos'è la sindrome di Williams

    La Sindrome di Williams (WS) consiste in un disordine neurocomportamentale congenito.

    Non è ereditaria, non è causata da fattori medici, ambientali o psicosociali ma colpisce in modo casuale.

    E' abbastanza rara, presentandosi una volta ogni 10.000 nascite. La WS interessa diverse aree dello sviluppo tra cui quella cognitiva, comportamentale e motoria. La maggior parte dei neonati WS manifestano coliti nel corso dei primi mesi di vita e forti difficoltà nel dormire. In alcuni casi (normalmente nel corso del primo anno e solitamente all'improvviso) tali disturbi spariscono e i bambini cominciano a dormire meglio e a diventare "bambini felici". La causa di tali disturbi non è ancora perfettamente conosciuta e potrebbe essere dovuta a una specie di mal di stomaco.
    Questo periodo è, ovviamente, particolarmente stressante per la famiglia. Riguardo lo sviluppo motorio, i bambini WS normalmente cominciano a camminare in ritardo. Ciò è spesso dovuto ad una combinazione di fattori quali il coordinamento, l'equilibrio e la forza. Per gli stessi motivi i bambini tendono ad avere anche difficoltà nella motricità fine fin dai primi mesi di vita. Da un punto di vista cognitivo esiste una forte diversificazione tra individui. Alcuni bambini mostrano livelli di intelligenza medi o leggermente al disotto della media associativa difficoltà di apprendimento. Molti bambini sono al limite dei ritardo lieve e alcuni sono ad un livello di ritardo 1,1 1,1 io. In particolare, la maggior parte dei bambini mostrano una differenziazione significativa nello sviluppo delle capacità relativamente alle diverse sfere di apprendimento. I bambini WS sono normalmente socievoli e comunicativi fin dall'infanzia pur non utilizzando il linguaggio; essi si esprimono attraverso viso e occhi e, eventualmente, con gesti. Cominciano a parlare più tardi di quanto ci si aspetti e, nonostante l'estrema variabilità dei casi, solo dopo i 18 mesi cominciano a parlare usando parole singole. Possono mostrare facilità nell'apprendere canzoni, manifestando una buona memoria uditiva e senso musicale. Molti bambini WS cominciano a formare frasi a circa 3 anni, il linguaggio migliora e continua ad evolversi a partire dai 4 o 5 anni.

  • La Genetica

    Caratteristiche

    Nella maggior parte dei casi, il paziente è l'unica persona affetta della famiglia (la patologia è sporadica). In circostanze eccezionali, la sindrome viene trasmessa da un genitore affetto. Questo rilievo ha suggerito, alcuni anni or sono, prima dell'identificazione del difetto molecolare, che la SW fosse ereditata come un carattere autosomico (cioè non legato ai cromosomi sessuali) dominante (la mutazione viene ereditata in media dalla metà dei figli, indipendentemente dal loro sesso). La malattia è dovuta alla mancanza o DELEZIONE di un segmento del cromosoma 7. Nei casi non familiari (la maggior parte dei casi sono sporadici) la mutazione può originare sia nel gamete femminile che maschile. La delezione origina da un errato appaiamento tra sequenze ripetute che fiancheggiano il segmento comunemente deleto. La regione comunemente deleta è di circa 1,5 megabasi (1,5 milioni di basi). Circa l'1% dei pazienti presenta una delezione atipica inferiore a 1,5 megabasi (Figura successiva). Come già ricordato, la maggior parte dei soggetti con SW origina dalla delezione di un ampio segmento di DNA, localizzato nella parte prossimale del braccio lungo del cromosoma 7, mentre in circa il 5% dei casi il segmento critico non è deleto, ma è invertito sul cromosoma, producendo un analogo effetto a livello funzionale. Entrambe le mutazioni (delezione/inversione) sono favorite dalla presenza di sequenze identiche di DNA che fiancheggiano la regione comunemente deleta, a seguito di un alterato appaiamento (Figura successiva).

    Solo 1% delle persone con SW presenta una delezione atipica, ridotta nelle dimensioni e occasionalmente associata a quadri clinici attenuati. La relativa complessità di queste mutazioni implica che, quando non sono presenti nei genitori, la probabilità di ricorrenza della sindrome nelle successive gravidanze è trascurabile (il rischio corrisponde di fatto alla frequenza della SW nella popolazione dei neonati).

    Correlazioni Genotipo-Fonotipo
    L'elevato numero di geni deleto nella SW e la mancanza di conoscenze dettagliate sulla loro funzione non consente, al momento, di stabilire con certezza lo specifico contributo alle caratteristiche cliniche della sindrome. L'unica eccezione è rappresentata dal gene ELN, alla cui delezione (emizigosi) sono riconducibili le anomalie del tessuto connettivo correlate ai dimorfismi facciali, alle cardiopatie ai disturbi cardiovascolari, alla tonalità "roca" della voce, alle ernie, ai diverticoli intestinali e vescicali. Il caratteristico profilo neuro-comportamentale non correla con la delezione del gene ELN, che non si esprime nel cervello, ed è riconducibile alla delezione di altri geni. Tuttavia, le ipotesi fino ad oggi formulate, basate sull'analisi funzionale di alcuni geni che mappano nella regione deleta, hanno prodotto risultati contrastanti, che potranno forse essere chiariti dallo studio delle correlazioni tra il quadro clinico e le caratteristiche molecolari (correlazioni fenotipo-genotipo), nei soggetti con delezioni atipiche.

  • La Storia

    Il primo paziente, affetto da una sindrome con caratteristiche analoghe a quelle presenti nella Sindrome di Williams (SW), è stato descritto nel 1952 dal pediatra italo-svizzero Guido Fanconi. Il paziente presentava un aumento dei livelli ematici del calcio (ipercalcemia idiopatica) e un restringimento dell'aorta (stenosi sopravalvolare dell'aorta o SSVA).
    Questa prima osservazione non ha avuto seguito fino agli anni '60, quando due pediatri, il neozelandese Williams e l'americano Beuren, hanno delineato la sindrome e ne hanno descritto le principali caratteristiche. Per questo, la sindrome viene oggi identificata con il cognome di questi due autori, o più semplicemente, con il primo di loro.Williams e Beuren hanno definito le caratteristiche facciali della sindrome, che di solito sono bene evidenti già nei primi mesi di vita, e si associano spesso alla SSVA (stenosi sopravalvolare dell’aorta )o ad un'altra cardiopatia.







    Le figure A e B abbinate riproducono lo stesso bambino con SW, all'età di 1 e 4 anni. Nella vecchia letteratura, le caratteristiche del viso di queste persone erano state paragonate a quelle delle figure mitologiche dei fauni (elfin face).







    La figura C riproduce un ragazzo di 20 anni, che documenta l'evoluzione nel tempo di alcune caratteristiche cliniche della sindrome. Per molti anni sono rimaste ignote le basi biologiche e molecolari della SW. Di fatto, la maggior parte di questi casi si presenta in maniera isolata (sporadica) nella famiglia e, in queste condizioni, risulta, per definizione, più difficile l'analisi genetica. La definizione dell'origine della SW ha tratto vantaggio dalla sua associazione con la SSVA. La SSVA può essere ereditata nelle famiglie come difetto anatomico isolato, ad eredità autosomica dominante. In pratica, la malattia si trasmette da un genitore affetto in media al 50% dei figli, indipendentemente dal loro sesso. Dal punto di vista anatomo-patologico, la SSVA consiste in un restringimento dell'aorta, immediatamente al di sotto della valvola omonima, a livello della regione di fuoriuscita dell'aorta dal cuore.

  • La Clinica

    ASPETTI FISIOLOGICI
    Apparato muscolo-scheletrico

    A livello dell'apparato muscolo-scheletrico, è presente iperlassità articolare, verosimilmente correlata ad un "effetto di dose" dell'elastina, che puo' agire da concausa del ritardo della deambulazione. Con il tempo, si possono manifestare alterazioni delle curve fisiologiche della colonna vertebrale con scoliosi, cifosi e lordosi. In alcuni soggetti possono anche evidenziarsi contratture articolari agli arti inferiori.

    Apparato uditivo

    I padiglioni auricolari non mostrano caratteristiche significative. A livello dell'apparato uditivo è presente un caratteristico aumento della sensibilita' ai suoni. Inoltre, sono frequenti le infezioni croniche dell'orecchio medio.

    Cardiopatie

    I difetti strutturali del cuore costituiscono una componente clinica significativa della SW, essendo diagnosticati in circa l'80% del casi. Le principali malformazioni comprendono la stenosi sopravalvolare dell'aorta (presente nel 75% dei casi), la stenosi dei rami polmonari periferici (50%), la stenosi sottovalvolare dell'aorta, la valvola aortica bicuspide, la stenosi dei vasi epiaortici, la coartazione dell'aorta, il prolasso della mitrale (10%). La tendenza ai restringimenti vascolari (stenosi), non è specifica dell'aorta, ma puo' coinvolgere altri distretti vascolari. Ad esempio, la stenosi dell'arteria renale è causa di ipertensione nella meta' dei pazienti, prima dei 22 anni. Altri restringimenti possono interessare gli altri vasi, compresi quelli cerebrali.

    Anomalie Genito-urinarie

    Le anomalie genito-urinarie sono comuni ed eterogenee. Possono riguardare la struttura del rene, la tendenza alla formazione di calcoli, i diverticoli della vescica, la difficolta' nel controllo della minzione (enuresi notturna) e la suscettibilita' alle infezioni urinarie.

    Difetto di Accrescimento

    Il difetto nella crescita stabilizza l'altezza finale dell'adulto a circa 165 cm (corrispondente o inferiore al terzo percentile). Oltre ad essere correlato al difetto genetico, il ritardo d'accrescimento ha concause comuni nelle difficolta' all'alimentazione, nelle complicanze gastro-intestinali, compresi i diverticoli, e nella celiachia.

    ASPETTI SOMATICI

    Le caratteristiche facciali della SW consentono di inquadrare correttamente, a livello clinico, i pazienti. Tuttavia la diagnosi puo' presentare qualche difficolta' nelle prime settimane e nei primi mesi di vita, quando può risultare dirimente l'analisi di laboratorio e la ricerca della specifica delezione. L'analisi è tuttavia sempre utile a confermare il sospetto clinico, anche nei pazienti più grandi. I segni clinici principali riguardano le alterazioni dei lineamenti del viso (dismorfismi), la patologia cardiovascolare, il ritardo di crescita e delle acquisizioni, che si associa ad un profilo cognitivo caratteristico.

    Le caratteristiche principali del viso sono l'epicanto (presenza di una plica cutanea che si estende tra la palpebra superiore ed inferiore a livello della commessura palpebrale interna), l'ipotelorismo (ridotta distanza interpupillare), lo strabismo o l'esotropia (strabismo latente o manifesto, con deviazione verso l'interno dell'occhio deviante), la cosiddetta "pienezza della regione periorbitale", che si associa alla ristrettezza delle rime palpebrali, la riduzione del numero delle sopracciglia, Queste immagini evidenziano alcuni aspetti della regione oculare, in particolare lo strabismo e l'epicanto e l'aspetto "a stella" dell'iride . Numerosi pazienti presentano errori di rifrazione.

    ASPETTI PSICOLOGICI
    Sviluppo psicomotorio

    Il ritardo delle acquisizioni, in particolare le alterazioni dello sviluppo cognitivo e motorio, peraltro variabili, sono parte del quadro della SW. Nei primi anni di vita si possono manifestare problemi nell'equilibrio, nella coordinazione dei movimenti e nell'orientamento spaziale, sia soggettivo che oggettivo. Inoltre le persone con SW presentano difficolta' di valutazione delle distanze e delle direzioni; la motilita' è tendenzialmente ridotta ed è particolarmente compromessa la motricita' fine; sono presenti difficolta' nella salita e nella discesa delle scale. I bambini sono caratteristicamente iperattivi; tuttavia questo sintomo tende a regredire con l'eta'.

    Sviluppo della personalita' e del comportamento

    La personalita' e il comportamento delle persone con SW sono contraddistinti da un carattere affettuoso e socievole; dalle difficolta' relazionali, con la propensione al contatto con gli adulti; dalla fragilita' del carattere, soprattutto nei primi anni di vita; dall'insonnia, durante l'adolescenza; dal comportamento estroverso, associato ad elevata sensibilita' e, conseguentemente, alla facile perturbabilita'. Le persone con SW sono tendenzialmente impulsive e mostrano frequenti accessi di collera. Queste caratteristiche raccomandano il potenziamento dell'autostima e il ricorso alla terapia psicologica.

    Sviluppo cognitivo,comunicativo e del linguaggio

    Lo sviluppo cognitivo è caratterizzato da ritardo variabile, di solito medio-grave. Il ritardo del linguaggio tende ed essere recuperato negli anni, quando viene acquisita una discreta padronanza del linguaggio formale, che tuttavia resta carente nei contenuti. La persona con SW ha capacita' d'apprendimento, se è trattata con interventi educativi, cognitivi e linguistici. La memoria è buona, soprattutto per i volti e per i suoni, ma la concentrazione è scarsa e richiede un controllo specifico. Hanno una particolare predisposizione per la musica.

  • Le Linee Guida

    Premessa
    La SW è una malattia lentamente evolutiva. Per questo è indispensabile conoscerne le espressioni cliniche e la sua storia naturale, allo scopo di prevenire le complicanze, intervenendo tempestivamente con trattamenti specifici.
    Sono state definite linee-guida, che consentono ai medici di familiarizzare con la sindrome e ai genitori di conoscerne la variabilita' clinica, anche per collaborare con i medici di famiglia e con gli specialisti, nello scandire i tempi degli interventi. In questo modo diviene possibile garantire ai pazienti il miglior adattamento a questa patologia.

    Prima Diagnosi
    Quando la diagnosi di SW viene sospettata per la prima volta, è necessario eseguire una serie di indagini cliniche e di laboratorio, secondo lo schema indicato:

    - ESAME CLINICO E NEUROLOGICO
    - VALUTAZIONE AUXOLOGICA
    - ESAME CARDIOLOGICO:
    ° Esame clinico
    ° Misurazione della pressione arteriosa ai quattro arti
    ° Ecocardiografia color-Doppler

    - STUDIO DELLA FUNZIONALITA' TIROIDEA
    - ESAME OCULISTICO

    - ANALISI DEL METABOLISMO DEL CALCIO:
    ° Calcemia totale o ionizzata e del rapporto calciuria/creatininuria

    - ESAME DELL'APPARATO GENITO-URINARIO:
    ° Ecografia renale e vescicale
    ° Esame delle urine
    ° Azotemia
    ° Creatininemia

    - VALUTAZIONE NEUROPSICOLOGICA:
    ° Tappe dello sviluppo motorio, capacita' cognitive, sviluppo della comunicazione e del linguaggio

    In occasione della prima diagnosi, la valutazione clinica deve essere supportata dall'analisi molecolare. A conclusione di questo percorso i genitori ricevono la consulenza genetica che chiarisce gli aspetti fondamentali della sindrome, comprese le modalita' d'insorgenza, i trascurabili rischi di ricorrenza nei casi sporadici, la sua storia naturale e i programmi assistenziali, secondo uno schema standardizzato, in rapporto all'eta' dei pazienti.

    Tempi di Intervento
    L'evoluzione della sindrome, anche se molto lenta, richiede il monitoraggio nel tempo di tutti gli apparati a rischio. Trattandosi di una condizione sistemica, che ci coinvolge organi e apparati diversi, è necessario che i pazienti siano valutati da vari specialisti, per garantire loro l'assistenza e il trattamento ottimali. Quest'obiettivo puo' essere raggiunto attraverso una serie di controlli che comprendono visite mediche, indagini strumentali e analisi di laboratorio, cadenzati nel tempo e differenziati negli anni. Questi protocolli assistenziali di massima sono riassunti di seguito.

    Schemi di Intervento

    0-1 ANNO
    In questo periodo devono essere effettuate alcune valutazioni cliniche, secondo lo schema indicato:
    ° Esame clinico completo
    ° Trattamento della stipsi
    ° Valutazione della crescita e dello sviluppo e stato nutrizionale
    ° Esclusione di eventuali problemi gastrointestinali
    ° Esclusione dell'ernia inguinale
    ° Visita cardiologica
    ° Pressione arteriosa
    ° Valutazione dei polsi femorali
    ° Visita oculistica
    ° Esami dell'udito

    In questo periodo devono essere effettuate le indagini strumentali e di laboratorio, secondo lo schema indicato:
    ° Analisi molecolare (alla diagnosi)
    ° Esame delle urine, azotemia, calcemia, calciuria/creatininuria, dieta, visita endocrinologica, test di funzionalita' tiroidea
    ° Ecografia renale e vescicale
    Altri interventi:
    ° Sostegno psicologico per la famiglia
    ° Valutazione delle tappe dello sviluppo motorio, cognitivo e comunicativo e eventuale intervento per la motricita'
    ° Consulenza di un anestesista pediatra, prima di eventuali interventi chirurgici
    ° Non prescrivere prodotti polivitaminici (che contengano vitamina D)
    ° Indirizzare il paziente ad un programma di assistenza e follow-up

    2-5 ANNI
    In questo periodo devono essere effettuate alcune valutazioni cliniche, secondo lo schema indicato:
    ° Esame clinico (ogni anno)
    ° Valutazione della crescita e dello sviluppo
    ° Valutazione dello stato nutrizionale
    ° Escludere la presenza di prolasso rettale e trattare la stipsi
    ° Visita cardiologica (annuale fino a 3 anni)
    ° Pressione arteriosa (ogni anno)
    ° Visita oculistca e audiologica (ogni anno fino a 3 anni)
    ° Visita odontostomatologica
    ° Visita ortopedica (articolazioni, cifoscoliosi )
    ° Valutazione dello sviluppo neurologico, trattamento multidisciplinare (prima dei 3 anni) programmi scolastici (dopo i 3 anni)
    ° Consulenza di un anestesista pediatra, prima di eventuali interventi chirurgici

    In questo periodo devono essere effettuate le indagini strumentali e di laboratorio, secondo lo schema indicato:
    ° Esame delle urine
    ° Azotemia (ogni 4 anni)
    ° Calcemia (ogni 2-3 anni; annuale se valori elevati o sono sintomi correlati )
    ° Test di funzionalita' tiroidea
    ° Test della intolleranza al glutine
    Altri interventi :
    ° Sostegno psicologico alla famiglia
    ° Valutazione delle tappe dello sviluppo motorio, cognitivo e comunicativo
    ° Eventuale intervento sulle abilita' prassiche, visivo-spaziali e linguistiche
    ° In caso di febbre, escludere infezioni urinarie

    6-12 ANNI
    In questo periodo devono essere effettuate le indagini cliniche , secondo lo schema indicato:
    ° Esame clinico, pressione arteriosa (ogni anno)
    ° Valutazione della crescita e dello sviluppo
    ° Visita cardiologica (un ECG con Doppler alla puberta')
    ° Visita ortopedica (scoliosi, cifosi, lordosi, patologia articolare)
    ° Visita oculistica e audiologica annuale (ogni anno in eta' scolare)
    ° Valutazione dello sviluppo psicomotorio
    ° Valutazione dell' ansia e del suo trattamento
    ° Consulenza di un anestesista pediatra, prima di effettuare eventuali interventi chirurgici

    In questo periodo devono essere effettuate le indagini strumentali e di laboratorio, secondo lo schema indicato:

    OGNI ANNO:
    ° Esame delle urine

    OGNI 2 ANNI:
    ° Calciuria/creatininuria
    ° Test di funzionalita' tiroidea
    ° Test della intolleranza al glutine

    OGNI 4 ANNI:
    ° Azotemia
    ° Calcemia (annuale se valori elevati o sono presenti sintomi)

    Altri interventi
    ° Sostegno psicologico alla famiglia
    ° Valutazione delle tappe dello sviluppo motorio, cognitivo e comunicativo
    ° Eventuale intervento sulle abilita' prassiche, visivo-spaziali e linguistiche
    ° Eventuale sostegno scolastico
    ° Intervento psicologico in presenza di eventuali problemi individuali (ansia, insonnia, tratti autistici o altro)
    ° Discutere i problemi correlati alla adolescenza e alla sessualita'
    ° Discutere la dieta e prevenire l'obesita'

    13-18 ANNI
    In questo periodo devono essere effettuate le indagini cliniche , secondo lo schema indicato:
    ° Esame clinico, pressione arteriosa (ogni anno)
    ° Valutazione della crescita e dello sviluppo
    ° Cercare eventuali complicanze gastrointestinali
    ° Visita cardiologica guidata dai precedenti rilievi clinici
    ° Visita oculistica e audiologica annuale (ogni anno in eta' scolare)
    ° Visita ortopedica (scoliosi, cifosi, lordosi, patologia articolare)
    ° Valutazione dello sviluppo neuropsicologico, l'inserimento scolastico, le possibili scelte professionali
    ° Valutare lo stato d'ansia
    ° Consulenza di un anestesista pediatra, prima di effettuare eventuali interventi chirurgici
    In questo periodo devono essere effettuate le indagini strumentali e di laboratorio, secondo lo schema indicato:

    OGNI ANNO:
    ° Esame delle urine

    OGNI 2 ANNI:
    ° Calciuria/creatininuria
    ° Test di funzionalita' tiroidea
    ° Test della intolleranza al glutine

    OGNI 4 ANNI:
    ° Azotemia
    ° Calcemia (annuale se valori elevati o sono presenti sintomi)

    Altri interventi
    ° Sostegno psicologico alla famiglia
    ° Valutazione delle tappe dello sviluppo motorio, cognitivo e comunicativo
    ° Eventuale intervento sulle abilita' prassiche, visivo-spaziali e linguistiche
    ° Eventuale sostegno scolastico

    ° Intervento psicologico in presenza di eventuali problemi individuali (ansia, insonnia, tratti autistici o altro)
    ° Discutere la diagnosi con il paziente adolescente
    ° Discutere la sessualita' e la riproduzione
    ° Aiutarlo ad acquisire l'indipendenza dai genitori
    ° Aiutarlo nel passaggio alla assistenza pediatrica alla medicina dell'adulto

  • Il FiSH Test

    Il Test FiSH (Fluorescence In Situ Hybridization) prevede l'utilizzo di sonde di DNA marcate con sostanze fluorescenti che si legano in forma specifica a ciascun cromosoma.
    Questa tecnica di genetica molecolare consente di eseguire un'indagine sulle eventuali alterazioni numeriche dei cromosomi delle cellule germinali maschili.
    Un campione di sangue viene prelevato dal vostro bambino e trattato con due indicatori colorati specifici che emanano una luce " fluorescente " una volta esposti a luce ultravioletta.
    Ciascuna delle due coppie del cromosoma sette viene trattata in una cellula. Quando entrambe le coppie del cromosoma possiedono il gene dell'elastina, una fluorescenza supplementare d'un altro colore è vista su ciascuno dei due cromosoma 7s. Per il 95% degli individui con Sindrome di Williams esaminati, solo una copia del cromosoma sette, non due, mostrerà il punto fluorescente per il gene dell'elastina. Se il test verifica che il gene dell' elastina manca da una coppia del cromosoma sette, l'individuo sottoposto al test ha la Sindrome di Williams.
    Ci sono almeno altri 15 geni mancanti da una coppia del cromosoma 7, ma il primo ad essere scoperto, il gene dell'elastina, è quello usato nella prova diagnostica.
    La conferma della diagnosi, in presenza di genitori non affetti, attribuisce l'origine della sindrome ad una nuova mutazione nella genetogenesi di un genitore, questo meccanismo permette di assegnare ai genitori un rischio di ricorrenza trascurabile, cioè sovrapponibile a quello di tutte le coppie, in caso di successiva gravidanza.
    Ciò indica che non è utile ricorrere a indagini specifiche in caso di successive gravidanze, d'altra parte la mutazione della SW si comporta in maniera autosomica dominante.
    Per i figli dei pazienti con SW che si riproducono il rischio di trasmissione è perciò del 50%. Tale rischio è teoricamente monitorizzabile con la diagnosi prenatale.

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  • Diritti esigibili

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